Karl Bodmer wurde am 11. Februar 1809 als fünftes Kind des Baumwollhändlers Heinrich Bodmer und seiner Frau Elisabeth geb. Meier in Zürich geboren. Er besuchte in dieser wirtschaftlich schwierigen Zeit der Napoleonischen Kriege mit sechs Jahren die Schule, die gerade mal die Grundlagen von Schreiben, Rechnen und Lesen vermittelte.
Mit 13 Jahren begann er, wie sein Bruder Rudolf vor ihm, eine Ausbildung bei seinem Patenonkel. Er lernte bei dem angesehenen und weitgereisten Landschaftsmaler Radierer, Lithograf und Kupferstecher, außerdem gab der Onkel privat Unterricht in Zeichnen und Malen.
1825, als Karl sechzehn Jahre alt war, machte er sich mit seinem älteren Bruder selbständig und arbeiteten für den Verlag F.S. Füssli. Sie verdienten sich durch Gravieren von Stadtansichten und Vignetten ihren Lebensunterhalt.
Drei Jahre später verließ Karl die Schweiz um über Basel nach Koblenz zu wandern und in den bei Touristen beliebten Rhein- und Mosellandschaften sein Glück als Maler zu versuchen. Er aquarellierte und zeichnete die malerischen Ansichten der romantischen Flusslandschaften und sein Bruder und der Verlag Jakob Hölscher fertigte davon kolorierten Kupferstiche an.
An diesen malerischen Ansichten fand auch der in der Nähe von Koblenz wohnende Prinz Maximilian zu Wied-Neuwied Gefallen. Er nahm den Maler 1932 als Jäger und wissenschaftlichen Zeichner auf eine Expedition nach Nordamerika mit. Dort sollte er Land und Leute, Flora und Fauna in größtmöglicher Genauigkeit dokumentieren.
Die abenteuerliche Reise dauerte 28 Monate und führte von Rotterdam nach Boston und aber es sollte noch fast ein Jahr, das von Krankheiten und anderen Widrigkeiten geprägten Jahr dauern, bis sie in die von Indianern bewohnten Gebiete westlich des Mississippi vordringen konnten.
Bodmer war von der Lebensweise der Indianern zutiefst angetan und hielt ihre untergehende Kultur in zahlreichen beeindruckenden Illustrationen fest. Auch menschlich war er zutiefst beeindruckt und schloss auf dieser langen Reise mit einigen von ihnen eine völkerübergreifende Freundschaft.
Seine genaue Beobachtungsgabe, die anatomische Selektivität und sein Bemühen der Ursprünglichkeit der Natur gerecht zu werden, ließen ihn sowohl Zeichnungen von medizinischer Schärfe als auch Aquarelle von weiten, unberührten Landschaften erschaffen.
Am berühmtesten aber sind seine Bilder von den verschiedenen Indianerstämmen. Menschen voller Stolz und Weisheit, die Bodmer in einer vorurteilsfreien Darstellung festhielt. Sie dienten Karl May in seinen Bücher als Vorbilder und Inspiration. Insgesamt brachte der Maler über 400 Skizzen und Aquarelle nach Deutschland zurück.
1835 wanderte Bodmer, auch auf Grund der Wirtschaftskrise, nach Frankreich aus und beaufsichtigte die Herstellung des Buches. Er ließ sich in Paris nieder, wo der die Bekanntschaft der Maler Théodore Rousseau und Jean-Francois Millet, und die des Schriftstellers Théophile Gautier machte.
Die Reisebuchaufzeichnungen und das daraus entstandene literarische Werk von Prinz Maximilian zu Wied-Neuwied „Reise in das innere Nord-Amerika in den Jahren 1832 bis 1834“ , mit den kolorierten Illustrationen von Karl Bodmer haben noch heute eine große Bedeutung in der Ethnologie und gehören zu den wichtigsten Dokumenten der untergegangenen Indianerkulturen.
Bodmer hatte vor nach Amerika zurückzukehren, gab den Plan aber auf und ließ sich in Deutschland in Dormagen-Horrem nieder, wo er sich ein Atelier einrichtete. Wegen schlechter Arbeitsbedingungen zog er wieder nach Paris zurück. Nachdem er auch dort nicht sehr erfolgreich war, flüchtete er 1848/49 ebenso wie Rousseau und Millet, vor der französischen Februarrevolution und einer in Paris grassierenden Choleraepidemie nach Barbizon.
Dort entstand aus der schon seit Jahrzehnten bestehenden Künstlerkolonie die „Schule von Barbizon“, in der er ein einflussreiches Mitglied wurde und sich der Freilichtmalerei widmete. Mit seinen Landschafts- und Tiergemälden und den Bildern aus den Wäldern von Fontainebleau fand er viel Anerkennung.
1851 ging er für 3 Jahre nach Dormagen-Horrem, wo er 1847 schon für kurze Zeit ein Atelier besessen hatte, zurück, kehrte aber 1854 in Begleitung seiner Lebensgefährtin Anne-Marie-Madeleine Pfeiffer nach Barbizon zurück. Mit der fast zwanzig Jahre Jüngeren bekam er drei Söhne und heiratete sie aber erst im Oktober 1876.
Trotz seiner künstlerischen Erfolge als Maler und Illustrator für internationale Zeitschriften, Bücher und Kataloge und als Lehrer von Meisterschülern wie Otto Fröhlicher, seiner Anerkennung auf weltweiten Ausstellungen und Ehrungen verschiedenster Art, musste er 1884 sein Haus in Barbizon verkaufen und zurück nach Paris ziehen.
Seine letzten Jahre waren von Armut und Krankheiten überschattet. Von Rheuma und Arthritis geplagt, innerlich vereinsamt, taub und blind starb er am 30. Oktober 1893 in Paris. Begraben wurde er auf dem Friedhof von Chailly-en-Biére bei Barbizon, wo sich auch die Gräber seiner Malerfreunde Rousseau und Millet befinden.